Brystkreft

– Brystkreft er en heterogen sykdom med en rekke ulike biologiske subgrupper

Brystkreft er en kreftsykdom som deles inn i en rekke ulike kategorier som alle behandles ulikt. De vanligste formene for brystkreft vil ved en tidlig diagnose kureres relativt lett. Tidlige stadier av brystkreft kan og lege seg selv, som sett ved godartede forkalkninger ved obduksjoner etter dødsfall på grunn av andre årsaker.

Generelt betyr tidlig diagnostisering økt overlevelse, men 5% av alle brystkrefttilfeller virker å være spesielt aggressive selv på et tidlig stadie, og en vil i disse tilfellene ha problemer med å kontrollere sykdomsforløpet over lengre tid. Langkommende tilfeller er alltid vanskelige, og man har i dag kun livsforlengende behandlingsalternativer å tilby.

Det er liten grunn til å bli skremt ved diagnostisering av abnormaliteter med mammografi, de aller fleste vil ha en lite aggressiv kreftform, og de aller fleste blir friske fra sykdommen ved å operere ut svulsten.

Diagnostikk av brystkreft

Mammografi kan påføre brystet trauma og inflammasjon, og kroppens egen legningsprosess kan da fremme vekst hos enkelte tumorer. Av den grunn bør en nøye vurdere nytten av mammografi, for hvis et bryst blir traumatisert ved å bli plassert i en tvinge, så kan dette i tilfeller føre til spredning av en saktevoksende lav gradige svulster som egentlig ikke utgjør noen umiddelbar fare. Ett av tre tilfeller av brystkreft som oppdages gjennom offentlige mammografiprogrammer har også vist seg å være harmløse, og disse tilfellene hadde trolig ikke ført til problemer om de ikke hadde blitt oppdaget. Så det er en stor risiko for overdiagnostisering, med dertil unødvendig behandling. Årsaken til dette er at kreftleger i dag ikke greier å skille mellom skadelige og harmløse kreftformer.

Mange brystkrefttyper har også typisk en ujevn masse med en rekke små utstikkere. Disse tumorene har ofte små tentakler som kan føre til en tilbaketrukket brystvorte, eller fordypninger på brystet. Disse er skjøre og kan lett brytes ved en mammografi, noe som øker risikoen  for spredning av kreftceller.

Mammografi vil helt klart være til stor hjelp for et stort antall, men mammografi vil altså også påføre et stort antall individer unødvendig lidelse. Man kan for eksempel spørre sin kreftlege om det det er ok å massere brystet, og han vil da synes du er sprø, men allikevel vil han ikke nøle ved å benytte seg av en tvinge for å bedre diagnostisere “kreftforløpet”.

Termografi må benyttes i sammenheng med andre diagnostiseringsmetoder. Et termografi kan være nyttig ved at det gir et bilde av tilstanden til lymfesystemet, og til det andre brystet. Det finnes to hovedtyper thermografi – en CRT som bruker en temperatursensor som måler temperaturen til huden rett etter at man har kledd av seg, og deretter igjen ti minutter senere for å se hvordan temperaturen justeres til omgivende romtemperatur. Den andre typen er den som viser varmemønstre og forandringer i kroppstemperaturen. Begge har sine fordeler.

Ultralyd får ikke alltid med seg små forkalkninger, og misser slik forstadier og tidlig kreftutvikling. Men ultralyd av lever er obligatorisk for å se etter mulige metastaser. Ultralyd bør derfor benyttes sammen med andre diagnostiske metoder.

MRI er kjent for å gi mange falske positive svar, og bør benyttes i sammenheng med andre diagnostiske metoder.

Selvkontroll er særdels nyttig for å kunne oppdage en eventuell utvikling av ondartede celler tidligst mulig, men mange kvinner vil ikke utvikle identifiserbare klumper føre de allerede har utviklet langtkommet kreft.

Biopsi er noe som fører til spredning av kreftceller, og det er spredning av kreftcellene man eventuelt vil avlide av. Men risikoen ved å gjennomføre en biopsi må sees opp mot viktigheten av å få stilt en så presis diagnose som mulig for å kunne behandle sykdommen på best mulig måte.

I de tilfeller man har fått gjennomføret en biopsi bør man ikke takke nei til operasjon, for en kan nesten garantere at kreftceller allerede har spredt seg rundt punkteringspunktet. Og har man spredning av kreftceller på diagnosetidspunktet bør man heller ikke uroe seg for den ekstra spredningen som en biopsi medfører. For å hemme eller hindre spredning av kreftceller ved en biopsi kan man benytte NSAIDs.

Kliniske betraktninger

Ved valg av behandling bør/må en typisk ha oversikt over hvor langt kreftutviklingen har kommet, variabler som kreftens karakter, hormonreseptorstatus og HER2neu status – en dyktig kliniker vil lett finne reseptorstatus ved sekvensielll bruk av medisiner som han/hun finner nødvendig i hvert enkelt tilfelle.

For å overvåke kreftutviklingen kan man benytte seg av tumormarkørene CA 15-3 og CA 27-29. Kreftlegen vil muligens protestere litt, men det gjelder å finne ut om en av disse tumormarkørene kan hjelpe deg med å se om du responderer på behandlingen, eller ikke.

Det er og en god ide å ta en ultralyd av bryst og lever. Dette vil kunne gi viktig informasjon basert på skånsomme ikke-immunhemmende metoder. Et termografi kan også være nyttig ved at det kan gi et bilde av tilstanden til lymfesystemet, og til det andre brystet.

Brystkreft er forventet å spre seg primært til skjelett, og så til lever og lunger. De fleste solide tumorer vil og før eller senere spre seg til de regionale lymfeknutene.

Behandlingsalterativer for brystkreft

Østrogen, progesteron og HER2neu negativ brystkreft

Det at kreften er trippel-negativ betyr at tumoren mangler reseptorer for østrogen, progesteron og HER2. Mellom 15-19 prosent av brystkreft er i kategorien trippel-negativ. Trippel-negative brystkreft (TNBK) vokser ofte raskt og har en vesentlig dårligere prognose for overlevelse enn andre former for brystkreft. Prognosen gir ofte tilbakefall 1-3 år etter innledende behandling, og metastaser og spredning til lymfesystemet er vanlig.

Etter innledende behandling med kraftige cellegifter vil man om behandlingen ikke har drept alle kreftcellene sitte igjen med en tumor-masse og metastaser som i stor grad er resistente mot videre behandling.

Ved TNBK kan man vurdere å starte med høydosert curcumin, CAPE, luteolin, coriolus versicolor, jod, brokkoli ekstrakt og genistein. Dette kan stoppe videre vekst for en periode, og gi en tid til å finne og velge en behandlingsstrategi som over tid kan kontrollere og reversere sykdomsforløpet.

Omtrent 10% til 32% av de med en TNBC diagnose har androgenreseptoruttrykk og slik androgenavhengig vekst, som er noe som kan blokkeres ved hjelp av bicalutamide.

Interessante valgmuligheter som man kan vurdere å inkludere i sin behandlingsstrategi vil være carglumic acid, estradiol, metformin med glukose deprivasjon, clofazimine + doxorubicin, betablokkere, kopperdeplesjon ved hjelp av tetrathiomolybdate og metronomisk administrasjon av kjemoterapi. Ved langtkommet sykdom er apatinib noe man kan se nærmere på. Trippel-negative brystkreft (TNBK) behandles ellers som andre diagnoser med en multi-målrettet tilnærming.

Mulige behandlingsstrategier

• Anti-angiogenese hemmere
• Cellesyklus hemmere
• Inflammasjons hemmere
• PARP-hemmere
• tNOX hemmere
• Å fremme oksidativt stress
• EMT hemmere

Østrogen, progesteron og HER2neu positiv brystkreft

De mest responsive krefttypene er sterkt positive for både estrogen og HER2neu, og det betyr at vi har mulighet til å benytte målrettet behandling. Konvensjonelle alternativer vil da for eksempel være tamoxifen (tamoxifen hemmer selektivt østrogenreseptor positiv brystkreft, og lar østrogen uavhengige kreftceller vokse), men hvis en ikke ser resultater etter en måned kan man prøve med Herceptin.

20% av metastaser fra østrogen positiv brystkreft er østrogen negativ, og en gjør derfor lurt i å ta høyde for at det vil være østrogen uavhengige kreftceller tilstede ved tidlig stadie av sykdommen, og inkludere virkemidler (f.eks. PARP-hemmere) som også retter seg mot disse.

Herceptin

Visse kreftceller viser et sterkt overuttrykk av proteiner som kalles human epidermal vekstfaktor reseptor 2 (HER2). Kreftceller med over-ekspresjon av HER2 er aggressive brystkreftceller da de er hypersensitive ved tilstedeværelsen av vekstfaktorer. Legemidler som binder seg til og blokkere vekstfaktor-reseptorene har vist seg å forlenge livet hos mange kreftpasienter, men om lag 30 prosent av HER2 positive tumorer responderer ikke på medisinen, og like mange stopper å respondere på medisinen etter ett år med behandling. For å effektivisere behandlingen med Herceptin kan man vurdere å benytte synergister som nattlysolje og linfrø.

Alternativer til Herceptin vil være:

• Affitoxin (L)
• Lapatinib (L)
• Trastuzumab-DM1 (L)

Tamoxifen

Tilstedeværelsen av østrogenreseptorer hos kreftcellene vil stimulere til vekst ved tilstedeværelse av østrogen, en søker derfor typisk å stoppe veksten ved å blokkere østrogenreseptorene. Tamoxifen er vanlig å bruke ved en konvensjonell tilnærming i tilfeller av østrogen positiv kreft for menstruerende kvinner, og vil virke for en periode til de genetisk ustabile kreftcellene finner andre måter å vokse på, og blir uavhengige østrogen for videre vekst.

Aromatase-hemmere

Aromatase-hemmere blir foreskrevet som oppfølgingsbehandling for post menopausale kvinner med hormonsensitiv brystkreft, men også for kreft i eggstokker og livmor. Disse krefttypene er i stor grad avhengig av en ubalanse av østrogen i kroppen som drivstoff til vekst. Aromatase-hemmere blir derfor som oftest foreskrevet for å reduserer nivåene av ubalansert østrogen i kroppen.

Aromatase er et enzym som produseres i kroppen som er nødvendig i det siste trinnet i produksjonen av østrogen. Uten aromataseenzymet stopper overproduksjonen av østrogen opp, og det er dette som gjør aromatase hemmere effektive ved behandlingen av hormonsensitive kreftceller.

Medikamentelle aromatase-hemmere er vanligvis godt tolererte. Alvorlige langsiktige bivirkninger er benskjørhet, men dette kan forebygges med vekttrening, kosthold og kosttilskudd. Personer som ikke er disponible for benskjørhet ser ikke alltid ut til å utvikle dette. Under behandlingen er det viktig å overvåke østrogennivåene for å se om behandlingen virker. Ved muskelverk kan det å øke serum vitamin d gi lindring.

For en av fire vil tumoren etter en stund selv begynne å produsere østrogen, så en bør ikke kun lene seg på aromatase-hemmeres for å hemme og reversere sykdomsforløpet.

Ved inflammatorisk brystkreft

Inflammatorisk brystkreft kan være vanskelig å behandle medikamentelt, og umiddelbar kirurgi kan føre til en kraftig spredning av kreftceller, og ved lokal sykdom bør man tenke seg godt om før man foretar en biopsi. Det er i behandlingen – som ved annen brystkreft – viktig å vite hormonreseptor status og HER2neu status.

Ved valg av behandling må man velge en behandlingsform som ikke stimulerer til en inflammatorisk immunrespons, og som heller ikke ødelegger immunforsvaret – en immunstimulerende tilnærming kan være et katastrofalt valg om den trigger den naturlige inflammatoriske immunresponsen. Her må man heller benytte virkestoffer som har vist seg immunmodulerende, eller som demper autoimmune sykdommer, og som samtidig har vist seg virkningsfulle mot kreft. Høydosert glycine, LDN, CBD og niacinamide 500-1000 mg 3-4 ganger daglig kan være gode alternativer. Niacinamide kan med fordel benyttes sammen med Pau d`arco [1, 2, 3]. Og selv om det ikke er påvist noe spredning til skjelettet, så bør en vurdere å forebygge ved å benytte seg av bisfosfonater.

Andre muligheter:

• Cox-2 hemmere (Nimesulide, sulindac, meloxicam)
• Artemether
• Vitamin D3 med K2
• Parthenolide / Feverfew
• tNOX hemmere
• Ukrain

Det finnes alternativer som kan gjøre en operasjon overflødig: Metoder som radiofrekvensablasjon, IPT og strålebehandling sammen med hypertermi (vanlig ved Tyske kreftklinikker) kan fungere bra ved inflammatorisk brystkreft, og en kan med dette forvente å få kontroll over sykdomsforløpet, og gjenoppta sitt daglige liv.

Andre alternativer

Der konvensjonelle protokoller har feilet har en ofte sett at innovative lavdose (IPT) kjemoterapistrategier sammen med Herceptin har vist seg å kunne snu langtkommende tilfeller. En benytter da typisk CoQ10  og taurine sammen med Herceptin for å beskytte hjertet. Mulige supplerende behandling vil være myomin, Indole-3-carbinol (I3C), 3,3´-diindolylmethane (DIM), jod, nattlysoljeekstrakt og linfrø.

Valg av livsstil og diett ved brystkreft

Flavonoider med aromatase hemmende egenskaper er lett tilgjengelig fra frukt og grønnsaker. Crysin er for eksempel en substans i blomster (rikelig i bipollen/-propolis) som har vist seg å hemme østrogen, andre vil være quercetin fra epler, kål, løk og hvitløk. Apigenin fra persille, selleri og kamomille. Genistein og diadzein fra fermentert soya. Rødvin er en annen kilde til flavonoider, og selv om alkohol i seg selv øker aromataseaktiviteten vil flavonoidene ved moderat konsum trolig oppveie for denne effekten. Alle kvinner som har tegn på østrogen dominans kan dra fordel av å innlemme disse flavonoidene i kostholdet sitt.

Aromataseenzymet finnes i fettcellene, og dette er grunnen til at overvekt og fedme er knyttet til bryst og andre hormonsensitive krefttyper. Ved lavere antall fettceller i kroppen produseres mindre ubalansert østrogen.

Høye insulinnivåer er en signifikant faktor ved vektøkning og fedme, og stimulerer til økt produksjon av aromataseenzymet, men ved å unngå matvarer som gir hurtig blodsukkerstigning, pasteuriserte matvarer og tilsetningsstoffer vil en holde kontroll på insulinnivået i kroppen, som igjen vil resultere i lavere nivå av aromatase og lavere nivåer av ubalansert østrogen.

Opprettholdelse av et tilstrekkelig nivå av mineralet sink vil og hemme produksjonen av aromatase.

Soya

Soya er en mild fytoøstrogen som binder seg til østrogen reseptorene, og hindrer slik en betydelig mer kraftfull virkning hos kreftcellen fra naturlig østrogen. Østrogenreseptorene er delt opp i en alpha og en beta type, der beta-reseptoren stimulerer til en ønsket programmert celledød hos kreftcellen.

Anti-østrogener og aromatase-hemmere

• Clacium D-glucarate
• DIM
• Grønnsaker i fra korsblomstfamilien
• Indole-3-carbinol
• Jod
• Linfrø
• Melatonin
• Myomin
• Resveratrol

Miljøfaktorer

Luftforurensning, plast og kjemikalier kan opptre som xenoestrogener, som har samme virkning som østrogen i kroppen, bare at de representerer et fremmedlegeme. Xenoestrogener fungerer altså som østrogen i kvinnekroppen, og kan derfor være en mulig årsak til ubalanse i østrogennivået.

Kliniske betraktninger

Men en må legge seg på merke at østrogenreseptor positv brystkreft ikke er avhengig av østrogen for å vokse, og kan fint vokse uten, da det er mange andre vekstfaktorer som også spiller inn, og en gjør derfor lurt i å simultant benytte strategier som retter seg mot disse kreftcellene. Epidemiologiske og eksperimentelle studier har også funnet en sammenheng mellom matvaner og brystkreft, der brystkreft har vist seg å ha en sterk korrelasjon med mangel på jod [1].

Ved langtkommende tilfeller bør en søke å redusere tumorbyrden. Dette gjøres lettest ved klinikker som benytter terapiformer som IPT, hypertermi, IVC med menadione og kreftvaksiner. Konvensjonelle metoder kan være PDT, radiofrekvensablasjon og/eller mikrobølgeablasjon. Sidens punkter under cellesyklus hemmere, anti-angiogenese og inflammasjons hemmere kan være gode alternativer til denne behandlingen. Det vil og være viktig å samarbeide med en medisiner som kan gi lav doser av bifosfonater for å hindre spredning til skjelettet.

Alternative valgmuligheter ved brystkreft

• Angiostop
• Artemether
• Ban Zhi Lian (Scutellaria Barbata)
• Betablokkere (L)
• Cape/Bee propolis
• Coriolus versicolor
• Curcumin (et lokalt omslag kan vurderes)
• Delta-tocotrienol
• Desloratadine
• Digitoxin (L)
• Dipyramole (L)
• Genistein (N)
• Honokiol (et lokalt omslag kan vurderes)
• Melatonin (15-40 mg daglig) (N), (R)
• Pamidronate  (L)
• Pau d`arco
• Propranolol + metformin
• Quercetin
• Radio Frequency Ablation (RFA) (L)
• Vitamin D

Ved metastaser til skjelett

• Lav dose doxycycline

Linker

• http://breastcancerchoices.org
• http://nosurrenderbreastcancerhelp.org
• https://www.metastasis-research.org

Kilder

1. The benefits and harms of screening for cancer with a focus on breast screening.Pol Arch Med Wewn. 2010 Mar;120(3):89-94. The effects of routine clinical breast examination are unknown, but considering the results of the breast self-examination trials, it is likely that it is harmful. The effects of screening for breast cancer with thermography, ultrasound or magnetic resonance imaging are unknown. It is not clear whether screening with mammography does more good than harm. Women invited to screening should be informed according to the best available evidence, data should be reported in absolute numbers, and benefits and harms should be reported using the same denominator so that they can be readily compared.
2. Manipulation of the primary breast tumor and the incidence of sentinel node metastases from invasive breast cancer.Arch Surg. 2004 Jun;139(6):634-9; discussion 639-40. Manipulation of an intact tumor by FNA or large-gauge needle core biopsy is associated with an increase in the incidence of SN metastases, perhaps due in part to the mechanical disruption of the tumor by the needle. The clinical significance of this phenomenon is unclear.
3. The effects of surgery on tumor growth: a century of investigations. Ann Oncol. (2008) 19:1821–8.
4. Acute inflammation induced by the biopsy of mouse mammary tumors promotes the development of metastasis. Breast Cancer Res Treat. (2013) 139:391–401.
5. Human breast cancer biopsies induce eosinophil recruitment and enhance adjacent cancer cell proliferation. Breast Cancer Res Treat. (2016) 157:461–74.
6. Frequency of vitamin D (Vit D) deficiency at breast cancer (BC) diagnosis and association with risk of distant recurrence and death in a prospective cohort study of T1-3, N0-1, M0 BC. J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 511). Vit D deficiency is common at BC diagnosis and is associated with poor prognosis. This research was funded by the Breast Cancer Research Foundation.
7. Complete Response of Metastatic Androgen Receptor–Positive Breast Cancer to Bicalutamide: Case Report and Review of the Literature. J Clin Oncol. 2016 Feb 1;34(4):e21-4.
8. Significant response of low-dose apatinib monotherapy in brain metastases of triple-negative breast cancer: A case report. Medicine (Baltimore). 2019 Jan;98(4):e14182.
9. Case report of long-term survival with metastatic triple-negative breast carcinoma. Medicine (Baltimore). 2019 Apr; 98(16): e15302.
10. Long-term complete response in a patient with liver metastases from breast cancer treated with metronomic chemotherapy. Tumori. 2014 May-Jun;100(3):e79-82.
11. Exercise-Induced Catecholamines Activate the Hippo Tumor Suppressor Pathway to Reduce Risks of Breast Cancer Development. Cancer Res. 2017 Sep 15;77(18):4894-4904.
12. Phase I trial and antitumor effects of BZL101 for patients with advanced breast cancer.Breast Cancer Res Treat. 2007 Sep;105(1):17-28. Epub 2006 Nov 17. Sixteen patients were evaluable for response. Four patients had stable disease (SD) for >90 days (25%) and 3/16 had SD for >180 days (19%). Five patients had objective tumor regression, one of which was 1 mm short of a PR based on RECIST criteria.
13. A phase 1B dose escalation trial of Scutellaria barbata (BZL101) for patients with metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2010 Feb;120(1):111-8. doi: 10.1007/s10549-009-0678-5. In conclusion, oral administration of BZL101 was safe, well tolerated, and showed promising clinical evidence of anticancer activity in this heavily pretreated population of women with MBC.
14. Factors to consider in the association between soy isoflavone intake and breast cancer risk. J Epidemiol. 2010;20(2):83-9. Epub 2010 Feb 20. A recent meta-analysis showed that soy intake was inversely associated with breast cancer risk in Asian but not Western populations, which indicates that protection against breast cancer may require that women consume levels of soy typical in Asian diets. In addition to the amount of soy isoflavones consumed, the form and food source of isoflavones, timing of isoflavone exposure, estrogen receptor status of tumors, and equol-producer status and hormonal profile of individuals may modify the association between soy isoflavone intake and the risk of breast cancer. 
15. Plasma Isoflavone Level and Subsequent Risk of Breast Cancer Among Japanese Women: A Nested Case-Control Study From the Japan Public Health Center-Based Prospective Study Group. Journal of Clinical Oncology, Vol 26, No 10 (April 1), 2008: pp. 1677-1683. Allowing for these methodological issues, we found an inverse association between plasma genistein and the risk of breast cancer in a nested case-control study in Japan. This finding suggests a risk-reducing rather than a risk-enhancing effect of isoflavones on breast cancer, even at relatively high concentrations within the range achievable from dietary intake alone
16. Enhancement in the Transdermal and Localized Delivery of Honokiol Through Breast Tissue. AAPS PharmSciTech. 2018 Nov;19(8):3501-3511.
17. Towards the first targeted therapy for triple-negative breast cancer: Repositioning of clofazimine as a chemotherapy-compatible selective Wnt pathway inhibitor. Cancer Lett. 2019 May 1;449:45-55
18. Reactivation of PTEN tumor suppressor for cancer treatment through inhibition of a MYC-WWP1 inhibitory pathway. Science, 2019; 364 (6441): eaau0159
19. Modulation of cancer endocrine therapy by melatonin: a phase II study of tamoxifen plus melatonin in metastatic breast cancer patients progressing under tamoxifen alone. Br J Cancer. 1995 Apr;71(4):854-6.
20. Melatonin: An Anti-Tumor Agent in Hormone-Dependent Cancers.  International Journal of Endocrinology 2018(5):1-20