HDAC hemmere

HDAC (histon deacetylase) hemmere har vokst frem som et lovende mål for krefthemmende medikamenter. De virker ved å stoppe videre vekst, eller ved å direkte ødelegge kreftcellene. Over 80 kliniske studier er under vei, og en tester i dag mer enn 11 forskjellige HDAC hemmende stoffer mot hematologisk- og solide ondartheter.  

Under utvikligen og progresjon av kreft skjer epigenetiske endringer som for eksempel avvikende histon deacetylase aktivitet, noe som fører til avvikende genuttrykk og manglende evne til å kontrollere biologiske prosesser som cellevekst, -modning og -død. Ondartede forandringer i genuttrykk har vist seg å kunne reverseres av histon deacetylase hemmere, og det i så stor klinisk betydning at de kan benyttes som en mulig hovedstrategi sammen med differensieringsinduserende terapi ved saktevoksende lavgradig kreft.

HDAC proteiner er blitt observert å ha et høyere uttrykk i visse krefttyper, og siden HDAC spiller en viktig rolle i regulering av gentranskripsjon, og er involvert i viktige biologiske prosesser som celleproliferasjon, differensiering og overlevelse, så assosieres denne økningen i aktivitetsnivået til HDAC med tumorutvikling. Prosessen er ennå ikke fullt ut forstått, men en ser at HDAC hemmere enten tenderer til å stoppe kreftcellene i G1 eller G2-fasen i cellesyklusen, indusere differensiering eller fremme apoptose i et bredt spekter av kreftcellelinjer.

Planteekstraktet parthenolide har vist seg å være avgjørende for at denne tilnærmingen skal kunne reversere og kontrollere kreft. Parthenolid sin evne som HDAC hemmer har gjort parthenolid spesielt interessant i behandling av kreft. Tilskudd av parthenolid fører nemlig til en signifikant senkning av histon deacetylase 1, som er en primær epigenetisk hemmer av vekstkontroll-gener hos kreftceller. Parthenolid benyttes alltid i kombinasjon med epilepsimedisinen Valproic acid, som også har vist seg som en effektiv hemmer av histon deacetylase.

 

Primært

• Trichostatin A/Hydroxylamine (L)
• Valproic acid/magnesium valproate (L)
• Vorinostat (L)
• Parthenolide i syklodekstrin
• Phenylacetate
• SAHA

 

Sekundært

• Sodium Butyrate
• Sodium phenylbutyrate
• Brokkoliekstrakt

 

Et problem med bruk av HDAC hemmere i behandling av kreft er at de ikke bare induserer apoptose, men også induserer aktivering av NF-kB, en transkripsjonsfaktor som spiller en aktiv rolle i prosesser som inflammasjon, metastasering, apoptose og stimulering av proliferasjon. Parthenolid har vist seg å virke uavhengig av dette, men siden parthenolid som regel benyttes i en kombinasjonsprotokoll sammen med andre HDAC hemmere kan en gjøre lurt i å supplere med Sulindak og curcumin for å hemme NF-kB aktivering.

 

Synergister

• Mitomycin C (L) (ødelegger DNA)
• Pau d`arco (hemmer G2-fasen i cellesyklusen)

 

---