Kreft: Hva, hvorfor og hvordan

For å forstå hvordan en skal behandle kreft er det viktig å forstå hva kreft er, hvorfor kreftutviklingen skrider fram og hvordan man kan stoppe kreftutviklingen ved hjelp av den viten som allerede i dag foreligger.

Vi må da tilegne oss en grunnleggende teoretisk forståelse av: hva kreft er, de bakenforliggende mekanismene som styrer sykdommens videre vekst og utvikling, de vanligste behandlingsutfordringene, og hvordan vi bør sette sammen de medisinene, kosttilskuddene og urtene som erfaringsmessig har vist seg å kunne ha virkning ved en gitt diagnose, til en strategi som kan greie å kontrollere og reversere kreftutviklingen.

 

Hva er kreft?

Kreft er et kollektivt navn på et antall sykdommer som involverer ukontrollert cellevekst som er invasiv og som ødelegger friskt vev etter hvert som det fortrenges.

Den primære definisjonen av kreft er derfor noe så diffust som ukontrollert vekst – en definisjon som er avledet av den mest fundamentale egenskapen til en kreftcelle, og det er dens evne til å kontinuerlig vokse og reprodusere seg selv, noe den gjør ved å deregulere signaler som vanligvis styrer cellevekst, -deling, -overlevelse og -metabolisme.

Man kan spørre seg om hva det er som forårsaker at normalt differensierte celler kan utvikle seg til kreftceller. En årsak fører per definisjon alltid til en effekt, men effekten vil i så stor grad påvirkes av arv og miljø at vi sjelden kan si at det er en spesiell årsak til kreftutvikling – typisk er det en kausal relasjon mellom en rekke ulike årsaker som gir grobunn og fart på utviklingen.

Den umiddelbare årsaken til kreftutviklingen vil derfor være en kombinasjon av: miljømessige provokatører (parasitter, bakterier, virus, mykoplasma, endogene kjemikalier, mekanisk irritasjon, matvaner, livsstil og elektromagnetisk stråling), tilfeldigheter og en genetisk disposisjon, som viser seg som en lokal transformasjon (i huden, et organ, blodet, etc.) i individets genmateriale, som videre forårsaker en ukontrollert vekst hos en gruppe med celler.

Men den genetiske transformasjonen sin årsak, enten den er som en følge av arv, onkogen, virus, kjemikalie, etc,.. ser ikke ut til å skape særegenskaper hos den ukontrollerte veksten. Så når en først har fått kreft vil kreftcellene formere seg ukontrollert, men i et gjenkjennelig forløp, uansett årsak.

Over hundre forskjellige kreftformene er blitt identifisert, og deres utvendig tilkjennegivelse av ondartetheten er alle er av lignende karakter: ukontrollert vekst, spredning til fjerntliggende organer og avmagring av den kreftrammede, med mere. Dette sier oss at det må være noen identiske prosesser som driver kreftutviklingen selv om den opprinnelige årsaken til utviklingen i stor grad vil variere.

 

Hvorfor skrider kreftutviklingen frem?

Det er åtte biologiske kjennetegn som gir seg til kjenne i løpet av den gradvise utviklingen av menneskelige tumorer. Dette er kjennetegn som kan gi oss et rammeverk og noen enkle prinsipper som vi kan benytte for å forstå kompleksiteten bak sykdommens videre vekst og utvikling.

Kjennetegnene omfatter:

  • En opprettholdelse av proliferativ signalering
  • Unndragelse fra veksthemmende faktorer fra det omkringliggende vevet
  • Motstand mot celledød (muliggjør udødelighet)
  • Reprogrammering av energimetabolismen
  • Unndragelse fra kroppens immunforsvar
  • Evnen til å fremme nydannelse av blodårer
  • Spre seg til og vokse gjennom omgivende vev
  • Evnen til å danne nye kolonier av kreftceller utenfor den opprinnelige svulsten

Underliggende drivere er en genetisk ustabilitet som genererer et genetisk mangfold av kreftceller, og en generell kronisk betennelsestilstand.

Du kan lese mer om kjennetegnene som denne siden, og det meste av nyere kreftforskning baserer seg på i tidsskriftet Cell sin mest siterte forskningsartikkel: Hallmarks of Cancer: The Next Generation.

 

Behandlingsutfordringer

Kompleksiteten bak kreftutviklingen er stor, så det vil kreves både innsikt og ydmykhet for å lære seg å kontrollere og reversere kreftutviklingen, for det finnes ytterst sjelden en enkel kur mot kreft. Til det er det for mange faktorer som spiller inn og som må hensyntas.

Vi skal her se på og problematisere faktorer som er spesielt viktig å ta høyde for når man skal sette opp sin behandlingsprotokoll.

 

Mutasjoner

De siste 30 årene har kreftforskningen i det store og hele dreid seg rundt det å skulle kartlegge alle mutasjoner som er ansvarlig for utvikling og progresjon av kreft, for så å utvikle målrettede medikamenter mot mutasjonene. Dette har vist seg å  være en svært lite fruktbar strategi, for av de mange hundre medikamentene som er blitt utviklet de siste 20 årene kan de med en meningsfull innvirkning på sykdomsforløpet telles på kun en hånd.

Grunnen til dette er at kreftceller vokser og utvikles med utgangspunkt i ulike typer celler med ulike egenskaper som tenderer å være svært opportunistiske i sine utvelgelsesprosesser – utvelgelsesprosessen er et resultat av tilfeldige mutasjoner der de mest tilpasningsdyktige og hurtigvoksende kreftcellene vil vokse frem og dominere over de andre kreftcellene gjennom naturlig seleksjon.

Kreftcellers mutasjonsrate (genetiske ustabilitet, antall og hyppige celledelinger) gjør og at de nesten kan tilpasse seg ethvert miljø, så selv i de tilfellene vi kan målrette en mutasjon med et lovende medikament, kan vi aldri basere vår behandlingsstrategi ene og alene på en slik tilnærming, for mutasjonene vil kunne variere i fra pasient til pasient og til og med i fra celle til celle i en og samme tumor.

Fremvoksende viten sier oss og at kreftceller besitter metabolske forstyrrelser som i seg selv kan føre til genetiske endringer, og det gjør at man må tenke nytt og annerledes og målrette kreftcellens metabolisme i sin tilnærming.

 

Heterogenitet

– Cellulær heterogenitet krever terapautisk heterogenitet

Kreft kan være av polyklonal natur: flere celler kan for eksempel under en kronisk betennelsestilstand utvikle ondartet og begynne å dele seg ukontrollerbart, og interagere for å initiere en tumør.

Etter hvert som kreftutviklingen skrider frem og det dannes aneuploide (celler med et unormalt antall kromosomer) kreftceller vil det og utvikles en tiltagende celleheterogenitet (celler med ulik genetikk). Aneuploide kromosomabnormiteter, inkludert aneuploidi og translokasjoner resulterer ofte i dublisering av onkogener (gener i kreftceller som medvirker til at kreftcellene deler seg og vokser ukontrollert).

Heterogeniteten kommer til syne i de tilfellene vi ønsker å sulte kreftcellene fra sukker, bare for å se at kreftcellene kan vokse ved hjelp av andre synteseveier og ernæringsmessige komponenter (glukoneogenese, glutamine, syntese av fettsyrer, cori-syklus, etc, etc,..).

Immunterapier som monoterapi forsikrer for eksempel overlevelsen til alle variasjoner av kreftceller som immunforsvaret ikke kan ødelegge – store deler av en tumor vil typisk utvikle genetiske trekk som ikke fremkaller en immunologisk respons i fra immunforsvaret.

Heller ingen andre behandlingsalternativer vil være så effektive at de umiddelbart vil kunne ødelegge alle kreftcellene.

De ikke-mottakelige kreftcellene vil dele seg videre og pasienten får dermed tilbakefall der han vil oppleve at behandlingsalternativet som innledningsvis hadde virkning ikke lenger har mulighet til å innvirke på sykdomsforløpet.

En tumor må derfor sees på som et komplekst vev som er satt sammen av en rekke ulike sub-populasjoner av ulike typer kreftceller med dertil ulike egenskaper, og som bør behandles deretter.

 

Kreft-stamceller

Kreft-stamceller er en subpopulasjon av kreftceller (morceller) som på mange måter ligner de normale stamcellene som finnes i vevet der tumoren oppstod. Dette er celler som har egenskaper som evne til selvfornyelse og initiering av nye kreftcellepopulasjoner.

Stamcellene er og mer motstandsdyktige enn de differensierte kreftcellene, og vi ser til og med at om vi utsetter dem for cellegifter, ja, så stimulerer vi dem til selvfornyelse. Etter innledende mer aggressiv behandling er det derfor viktig at vi adresserer kreftcellene med stamcellelignende karakteristika for å hemme/hindre tilbakefall.

Mange gener og proteiner som opprettholder kreft-stamcellene sine selvfornyelsesevner og overlevelsesmekanismer, og medisiner og kosttilskudd som forstyrrer disse signalveiene er blitt beskrevet i litteraturen. Behandlingsalternativene som har vist seg mest lovende virker å være: salinomycin, metformin, 2DG, vitamin C + doxycycline, resveratrol, berberin og sulforaphane.

 

Stroma

Kreft utvikles og lever i symbiose med bindevevet (stroma) som dannes rundt en tumor. Stroma influerer vekst like mye som kreftcellenes gener, og en kan derfor hemme vekst og spredning ved å rette behandlingsalternativer mot nettopp stroma (angiogenese, inflammasjon, etc,..).

Da kreftutvikling er avhengig av stroma for å vokse vil den ikke alltid være stabil, kontinuerlig og lineær, men ofte dynamisk og i ulike hastigheter som til stadighet er i endring. En tumor må derfor sees på som et komplekst vev som er satt sammen av en rekke ulike typer celler og ulike komponenter – stamceller, immunceller og blodkar – som alle jobber sammen for å fremme tumorens overlevelse og vekst.

 

Kompensatoriske systemer

Kroppen har en rekke kompensatoriske systemer som vanskeliggjør målrettede terapiformer som tar sikte på å hemme eller overbelaste synteseveier og metabolske prosesser i kreftcellen. Det vil derfor alltid være vanskelig å målrette behandling uten å involvere et bredt spekter av biokjemiske syntese- og signalveier som en ikke ønsker å påvirke.

 

Celledødmekanismer

Ulike behandlingsalternativer fremmer ulike celledødmekanismer: Naturlig kontrollert celledød (apoptose) er den celledødmekanismen som vi ønsker å fremme, mens celledødmekanismen, nekrose, som ikke er styrt av kroppens naturlige kontroll av celledød er minst ønskelig. For nekrose fremmer spredning av kreftceller via inflammasjon, nydannelse av blodårer og EMT (Epitelial-til-mesenkymale transisjon). Vi søker derfor (om mulig) å unngå behandlingsalternativer som fremmer denne celledødmekanismen.

Nekrose fremmes av eksterne faktorer som trauma, infeksjoner eller giftstoffer – aggressive behandlingsformer med høye doser av cellegifter fremprovoserer for eksempel nekrose.

 

Annet som vanskeliggjør behandlingen

  • Utilstrekkelig spesifisitet – for å ødelegge kreftceller forårsaker vi nesten alltid skade på andre deler av kroppen.
  • Kreftceller som angripes kan ofte gå i dvale for å “ri av stormen”.
  • De lavgradige delene av tumøren tenderer å være resistent mot kjemoterapier og angrep fra immunforsvaret – dette er celler som kan bli aggressive ved en senere anledning.
  • Ved gjentakende behandling kan kreftcellene utvikle resistens mot videre behandling og bli særdeles vanskelig å ødelegge.
  • Dårlig sirkulasjon til kjernene av solide tumører, noe som gjør at cellegifter og andre behandlingsalternativer ikke kan nå dit.
  • Tendensen til å skifte sin art fra epitelial-til-mesenkymal og tilbake.

 

Når du ser på  genmutasjoner (mutasjoner vil si varige, sprangvise endringer av arveanleggene), grad, aneuploidi (aneuploidi betegner celler med unormal mengde DNA), tumorens celleheterogenitet, metabolismen (Warburg-effekten), epitelial-til-mesenkymale transisjon og kreftcellenes symbiose med stroma vil man innse at det finnes så mange typer fremskreden kreft som det finnes pasienter med kreft.

Men det er viktig å ikke problematisere behandlingsutfordringene alt for mye, for det fører en ingensteds hen. Viten om deres tilstedeværelse gir en derimot en mulighet til å ta bedre beslutninger, som i sin tur kan gi fremgang, langtidsoverlevelse og til slutt frihet i fra kreft – og det selv i vanskelige langtkommende tilfeller.

 

Teori vs empiri

– En teoretiker har en fordel ved at han har anledning til å ignorere realiteter

Våre biokjemiske systemer er alt for komplekse til å kunne forstås i konkrete klare sammenhenger, og en vanlig feil er å trekke alt for klare konklusjoner ut i fra vår viten om kreftcellers biokjemi – synlige avvik i kreftcellers synteseveier vil kun vises i de undersøkelsene vi foretar, men aldri i de undersøkelsene vi grunnet uvitenhet ikke foretar.

Vår teoretiske forståelse må derfor aldri settes høyere enn våre empiriske erfaringer; en stor andel alternativer vil fungere ved hjelp av mekanismer som ennå bare er delvis eller dårlig forstått av oss, og det er en realitet en må leve med. Av den grunn bør man i størst mulig grad avgrense sin tilnærming til metoder og substanser som erfaringsmessig har vist seg å fungere, og som kan vise til reproduserbare resultater.

Alt for mange henger seg nemlig for mye opp i de teoretiske aspektene ved en kreftsykdom (trauma, mangel på oksygen, virus, arv, sopp, inflammasjon, parasitter, kjemikalier, osv, osv), for så å basere behandlingen på en enkel altforklarende teori. Men teori er og forblir teori, og jo mer man stoler på den, jo mer sannsynlig er det at man til slutt vil mislykkes.

 

Homeostatisk eller ikke-homeostatisk kreftbehandling?

Kreftcellenes opphav er fra kroppens normale celler, og det gjør det vanskelig å skille de ondartede cellene i fra de godartede cellene, som betyr at nesten alle forsøk på å forgifte og ødelegge kreftcellene med destruktive midler og metoder også vil forgifte og ødelegge kroppens normale celler. Dette er noe en i det lengste søker å unngå, for man kan fort ødelegge livsnødvendige immunfunksjoner som gjør at organismen aldri igjen kan bli immunkompentent.

Homeostasen betegner kroppens/organismens opprettholdelse av konstante og stabile fysikalsk-kjemiske forhold.

Ved opportunistiske kreftceller til stede ser vi at kroppens fysiologiske selv-korrigerende systemer ikke er tilstrekkelig selv-korrigerende (for høyt oksidativt stress, “ondartet” kardannelse, inflammasjon, etc, etc,..), og en ønsker derfor å eliminere stressorer og hemme og/eller overbelaste en eller flere av kroppens signal- eller synteseveier for å kunne hjelpe kroppen tilbake til konstante og stabile fysikalsk-kjemiske forhold for å hemme kreftutviklingen.

Saktevoksende kreftceller er for like normalt vev til at vi selektivt greier å forgifte dem, og vi benytter derfor homeostatiske terapiformer som korrigerer- og gjenoppretter: regulere immunfunksjoner, rette på mangler og ubalanser, avgiftning, diett og livsstilsendringer. For dette er terapiformene som over tid vil gjøre kroppen immunkompetent og sette den i stand til selv å ta kontroll over kreftcellene.

Homeostatiske terapiformer har fordeler over ikke-homeostatiske tilnærminger (som isolert undertrykker spesifikke mekanismer og mediatorer) ved at de gir færre bivirkninger og mer varige kliniske resultater.

Men ved tilstedeværelse av aggressive hurtigvoksende kreftceller som er såpass ulike normalt vev til at vi selektivt vil greie å forgifte dem, gir det mening å benytte seg av ikke-homeostatiske provoserende terapiformer for å forgifte eller ødelegge kreftcellene for å få umiddelbar kontroll på sykdomsforløpet.

Ved de fleste tilfeller av kreft ser en at en må benytte en kombinasjon av homeostatiske og ikke-homeostatiske terapiformer for å greie å kontrollere kreftutviklingen over tid.

 

Hvordan stoppe kreftutviklingen?

–  Kreft er vanligvis selv i tidlig stadie en systematisk sykdom, og sykdommen krever derfor en systematisk behandling i tillegg til den målrettede behandlingen mot selve tumoren. 

En god kliniker vil i sin tilnærming søke å påvirke de kreftspesifikke mekanismene samtidig som han prøver å finne effektive måter å skille de ondartede cellene fra de normalt differensierte cellene i kroppens vev og organer. Forskjellene som identifiseres åpner døren til strategier som det å fokusere immunforsvaret på det berørte vevet, og/eller å hemme en eller flere av funksjonene til de transformerte cellene ved hjelp av en rekke naturlige strategier.

En rekke kjente mekanismer kan utnyttes i målrettede strategier mot kreftcellens cellemembran, cytosol, cellekjerne, mitokondrie, andre organeller, metabolisme eller kreftcellenes mikromiljø: Typisk blir et enzym eller biokjemisk syntesevei hemmet, celledelingen forstyrret, et protein denaturert, energien tappet, inflammasjonsmekanismer hemmet eller angiogenesen stoppet.

Å finne den kombinasjonen av mekanismer som man vil påvirke ved gitt diagnose, og som virker best for et spesielt individ bør i minst mulig grad være som følge av en tilfeldig prøve-og-feile-metode, for holder man det enkelt og fokusert, og tilegner seg en grunnleggende forståelse av hva man har med å gjøre, vil man raskt kunne finne frem til mekanismer og mulige behandlingsalternativer som kan manipulere dem.

Men det finnes som regel få gode responspredikatorer, så de fleste vil måtte basere seg på å prøve og feile, og det gjør en ved å jobbe seg gjennom kombinasjoner av lovende midler og metoder, helt til man finner en kombinasjon som greier å kontrollere og reversere kreftforløpet.

Men selv om man har kontroll over sykdomsforløpet vil kompleksiteten bak en kreftsykdoms vekst og utvikling kreve at man har en løpende vurdering av virkningen til behandlingsprotokollen sin, og man vil måtte basere seg å gå på en behandlingsprotokoll for å hindre tilbakefall for det meste av livet sitt.

Det er derfor viktig med en aktiv kontroll og oppfølging, for om behandlingsprotokollen sin virkning avtar, så må man raskt bytte til plan B.

 

Kombinasjonsbehandling

Enkeltsubstanser som effektivt målretter flere signalveier vil umiddelbart fremstå som gode valg, men doseringen som kreves for å oppnå en terapeutisk effekt gjør dem som regel for giftige til å kunne benyttes som monoterapier. Vi benytter derfor som oftest flere medikamenter og kosttilskudd sammen i tolererbare doseringer for å oppnå ønsket terapeutisk effekt.

Men en bør ikke mikse og trikse alt for mye uten å vite hva man gjør, for mulige interaksjoner mellom de forskjellige substansene kan ødelegge for en tenkt tilnærming. Typisk konsentrerer man seg om 2-3 mekanismer som man ønsker å påvirke for å kontrollere og reversere kreftutviklingen, noe siden har valgt å kalle for multi-målrettet kreftbehandling.

Det er og veldig viktig å være åpen for endringer underveis, for kreftceller vil som regel over tid finne vei rundt de mekanismene man tar sikte på å påvirke. I sin tilnærming bør en av den grunn også benytte alternativer som kan fange opp sub-populasjoner med mutasjoner som ikke er mottakelige, eller har utviklet resistens mot enkelte substanser.

Optimalt sett søker en å reversere kreftutviklingen ved å rette immunforsvaret mot kreftcellene, fremme differensiering og programmert kontrollert celledød.

Ved en tumor er det også viktig å hemme de mekanismene (inflammasjon, kardannelse, EMT, med mer) i tumorens mikromiljø som muliggjør invasjon og metastasering. Tar man så med avgiftning, diett og livsstilsendringer har man en tilnærming som har mulighet til å reversere og kontrollere sykdomsforløpet.

 

Valget er ditt

Det vil være stor variasjon i kliniske forløp da en kreftsykdom vil ha en variabel og uforutsigbar biologi avledet av arv og miljø, og dette gjør det vanskelig å forutsi prognosen til hvert enkelt individ. To individer med “samme” type kreft og som benytter samme behandlingsprotokoll vil derfor nødvendigvis ikke oppnå identiske resultater.

Men vår nåværende teoretiske forståelse og erfaringsbase er mer enn god nok for å ta tilstrekkelig gode beslutninger med tanke på å finne kurative tilnærminger til de fleste typer kreft uavhengig av aggressivitet og utbredelse.

Til slutt må man huske på at vi kun besitter et midlertidig nivå av forståelse. Ny forskning vil løpende erstatte den viten som er lagt til grunn for innholdet på denne siden, og innholdet på siden vil av den grunn helt sikkert se annerledes ut i fremtiden, for det avdekkes stadig større kompleksitet, og mye av dette er ennå utenfor vår viten.

 

Neste artikkel: Sidens tilnærming til kreftbehandling

 


 

Kilder

  • Hallmarks of cancer: the next generation, Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74. The hallmarks of cancer comprise six biological capabilities acquired during the multistep development of human tumors. The hallmarks constitute an organizing principle for rationalizing the complexities of neoplastic disease. They include sustaining proliferative signaling, evading growth suppressors, resisting cell death, enabling replicative immortality, inducing angiogenesis, and activating invasion and metastasis.
  • Introduction: Five Evolutionary Principles for Understanding Cancer, from: Ecology and Evolution of Cancer. Randolph M. Nesse, The Center for Evolution and Medicine, Arizona State University, Tempe, AZ, United States
  • Somatic evolution in cancer, https://en.wikipedia.org/wiki/Somatic_evolution_in_cancer
  • Mutational heterogeneity in human cancers: origin and consequences. Annu Rev Pathol. 2010;5:51-75. doi: 10.1146/annurev-pathol-121808-102113.
  • The Microenvironmental Effect in the Progression, Metastasis, and Dormancy of Breast Cancer: A Model System within Bone Marrow. Int J Breast Cancer. 2012;2012:721659. Epub 2012 Feb 6. This paper delineates the current understanding of the molecular mechanisms involved in the interactions between breast cancer cells and the microenvironment in progression, metastasis, and dormancy. The information, in addition to other mechanisms described in bone marrow, is discussed in the paper.
  • Ovarian cancer stem cells and inflammation. Cancer Biol Ther. 2011 Apr 15;11(8):708-13. Epub 2011 Apr 15. The source of recurrence and lack of response to chemotherapy is unknown. The focus of this review is to evaluate the question of recurrence and chemoresistance based on the concept of the cancer stem cells and inflammation.
  • Doxycycline induces apoptosis via ER stress selectively to cells with a cancer stem cell-like properties: importance of stem cell plasticity. Oncogenesisvolume 6, Article number: 397 (2017)
  • Intratumor Heterogeneity and Branched Evolution Revealed by Multiregion Sequencing. N Engl J Med. 2012 Mar 8; 366(10): 883–892. Intratumor heterogeneity may foster tumor evolution and adaptation and hinder personalized-medicine strategies that depend on results from single tumor-biopsy samples.
  • Press-pulse: a novel therapeutic strategy for the metabolic management of cancer. Nutrition & Metabolism 201714:19. This therapeutic strategy can be used as a framework for the design of clinical trials for the non-toxic management of most cancers.
  • The prince and the pauper. A tale of anticancer targeted agents. Molecular Cancer20087:82. An alternative drug development strategy is the exploitation of established drugs that have already been approved for treatment of non-cancerous diseases and whose cancer target has already been discovered.
  • Tripping over the Truth: How the Metabolic Theory of Cancer Is Overturning One of Medicine’s Most Entrenched Paradigms