EMT hemmere

Tumorer kan ikke kun forstås eller defineres ut i fra spesifikke trekk ved kreftcellene, men må sees i sammenheng med miljøet rundt selve kreftcellene.

Rundt tumorer dannes det et bindevev som kalles stroma, og kreftcellene vokser i symbiose med dette vevet. Innenfor moderne kreftbehandling benytter en ikke bare målrettede behandlinger mot selve kreftcellene, men en forsøker også å forstyrre kreftcellenes samhandling med dette vevet, en samhandling som har vist seg avgjørende for kreftcellenes videre vekst og metastasering.

EMT (Epitelial-til-mesenkymale transisjon) er en viktig prosess i normalutvikling av blant annet organer, vev, sårhelning og embryo.  Tumorprogresjon ved tilfeller av karsinom skjer også gjennom fremvekst av EMT i bindevevet rundt tumoren – EMT innebærer molekylære endringer som redusert uttrykk av epiteliale markører til fordel for et sett av mesenkymale karakteristika. Kreftcellene går da gjennom en utvikling fra å være stedbundne til å erverve egenskaper som gjør at de evner å løsne seg fra en primærtumor for så til slutt å kunne spre seg gjennom blodet.

Epitelceller er normalt differensierte celler som danner overflatevev som dekker en rekke kjertler og de fleste overflater i og på kroppen. De er ikke-bevegelige celler som er organisert tett sammen for å danne et kontinuerlig lag over en basalmembran, og de henger sammen ved hjelp av ulike festemolekyler (adhesjonsmolekyler). Disse molekylene binder cellene sammen og forankrer dem til den underliggende basalmembranen. Ved en overgang til mesenkymale karakteristika svekkes koblingen mellom de epiteliale cellene, og cellene får da et mer migrerende karakteristika med molekylære karakteristika lignende kreft-stamceller – EMT markører er slik korrelert med en dårlig prognose.

Den mest fremtredende endringen er karsinome cellers tap av E-cadherin. E-cadherin er et viktig celle-til-celle adhesjonsmolekyl som ser til at cellene i vevet er bundet sammen. Økt ekspresjon av E-cadherin er etablert som en antagonist av invasivitet og metastasering, mens en reduksjonen av dette molekylet i vevet er kjent for å fremme disse karakteristika – E-cadherin hindre eller vanskeliggjør prosessen kreftcellene må gå gjennom for å infiltrere omliggende vev og danne metastaser.

Evnen til å infiltrere omkringliggende vev, migrere og danne metastaser i andre deler av kroppen er en særdels lite ønskelig utvikling, og en søker derfor selvfølgelig å hemme denne utviklingen om mulig. Celler som gjennomgår EMT kan enten migrere ut fra sitt epiteliale lag til andre steder i kroppen å forbli mesenkymale, eller redifferensiere tilbake til epitelceller.

 

Heldigvis er dette en prosess som kan påvirkes ved hjelp av terapeutisk intervensjon:

  • Pyrvinium hemmer både Wnt og autofagresponsen, som fremmer spredning (EMT) og som hjelper kreftceller å overleve stress.
  • Grønn tea ekstrakt (EGCG) har i studier vist seg å kunne være et veldig godt hjelpemiddel for å øke antallet av celle-til-celle adhesjonsmolekylet E-cadherin i vevet, og kan slik hemme utviklingen av invasive og metastatiske karakteristika hos kreftcellene.
  • Den indiske urten ashwagandha (inneholder withaferin A) ser ut som en effektiv hemmer av vimentin (et hovedkomponent i mesenkymale celler), og vil slik kunne evne å hemme kreftcellenes overgang til mesenkymale karakteristika.
  • Vekstregulatoren transformerende vekstfaktor β (TGF-β), en viktig regulator av EMT, har vist seg å kunne kunne hemmes av Quercetin og berberine.
  • Luteolin, en ikke-giftig flavonoid, har vist seg å kunne nedregulerer de mesenkymale biomarkørene N-cadherin, vimentin and Snail, og hemme uttrykket av β-catenin – et av hovedkomponentene i Wnt signalveien som aktiverer EMT transisjon.
  • mTOR hemmere (koffein, resveratrol, curcumin og quercetin) og spesielt MSM (Methylsulfonylmethane) har også vist seg som mulige hemmere av EMT.

Dette er en tilnærming som er tenkt å hemme videre vekst og metastaser, og den benyttes ofte for å hemme tilbakefall etter innledende behandling, og da gjerne sammen med immunterapi som for eksempel LDN.

 


 

Kilder