Hjem

PI3K

Sukkerets rolle i kreftutviklingen

Sukkerets rolle i kreftutviklingen

Kreftceller flest er for det meste ikke i stand til å forbrenne betydelige mengder fettsyrer, proteiner eller ketonlegemer grunnet dysfunksjonelle mitokondrier, og er derfor avhengig av å få det meste av sin energi fra karbohydrater (blodsukker) gjennom glykolysen.

Kreftceller benytter mye mer (opp til 200 ganger mer) sukker enn normalt sunt vev for å opprettholde sin vekst, og selv om kreftceller er gode på å tilegne seg glukose ved blodglukosekonsentrasjoner som er under normale nivåer (grunnet overaktivisering av glukose transportøren GLUT1 og/eller GLUT3), så har vi i dyreforsøk sett at tumorvekst er direkte korrelert med nivået på blodsukkeret, og klinisk ser vi at mennesker med langtkommet kreft som går over på en lavkalori-/lavblodsukker diett har kunnet bremse sykdomsforløpet sitt.

Det anbefales derfor å holde et jevnt lavt blodsukker for å hemme energiforsyningen til kreftcellene (spesielt hypoksiske kreftceller med dårlig blodforsyning), men mer viktig er nok effekten en lavkalori-/lav-blodsukker-diett har på vekstfaktorer som insulin, IGF og signalveien PI3K−Akt−mTOR.

 

As we learn more and more about cancer metabolism, we understand that individual cancers are addicted to particular things. In a lot of cancers, that’s insulin—and sugar.

– Dr. Lewis Cantley

 

Blodsukkeret

En persons blodsukkernivå er avledet av mengde og type mat som blir konsumert, og fra mengde glykogen (ca 1000 kalorier) som til en hver tid er lagret i leveren. Hvordan matvarer påvirker blodsukkeret vil variere i fra individ til individ, og det anbefales derfor å gå til anskaffelse av en blodsukkermåler for å lære sin kropp å kjenne.

Blodsukkeret blir sugd opp fra tarmen eller skilt ut fra leveren og inn i blodet. Derfra sirkulerer det med blodstrømmen rundt til kroppens celler og forsyner disse med glukose.

Kroppen har og evnen gjennom en kompensatorisk stoffskifteprosess (glykoneogenesen) å hente glukose fra andre stoffer enn karbohydrater (for det meste fra aminosyrer).

Leveren er flink til å holde blodsukkeret innenfor et “normalt” nivå. Den gjør dette ved å bryte ned glykogen som den har lagret (glykogen er et kompleks sukkermolekyl som leveren benytter for å regulere blodsukkeret) – i tilfeller der blodsukkeret faller sendes det ut hormonelle signaler som får leveren til å bryte ned glykogen til glukose for sirkulasjon, og den vil slik kunne holde glukosenivåene i blodet på et minimumsnivå på rundt omkring 5 mmol/L.

Men selv om blodsukkeret er nøye regulert så ser vi at det er mulig å fremme en varig senkning av blodsukkeret i blodet ved hjelp av en restriktiv kreftdiett eller en ketogen kreftdiett – ved hjelp av en ketogen kreftdiett kan man etter en tre ukers tid greie å senke blodsukkernivået til 3,5 mmol/L, noe som bidrar til å hemme kreftcellenes energigrunnlag og vekstfaktorer som insulin og IGF-1.

 

Insulin

Insulin er det hormonet i kroppen som hjelper cellene med å ta opp blodsukkeret slik at det kan nyttiggjøres som energi. Mat innvirker på blodsukkeret på ulike måter: enkelte matvarer innvirker lite på blodsukkeret, andre virker blodsukkerstabiliserende, mens for eksempel “raske” karbohydrater vil føre til at blodsukkeret stiger hurtig.

Et kronisk forhøyet blodsukker grunnet misbruk av raske karbohydrater er i dag en vanlig livsstilssykdom. Dette misbruket øker aktiviteten til betennelses-molekyler, og fører til et kronisk høyt nivå av insulin (hyper-insulinemi). Hyper-insulinemi er direkte kreftfremmende da tilstanden fører til en kronisk aktivering av de intracellulære signalmolekylene nedstrøms insulinreseptoren som regulerer kreftcellers vekst, spredning og motstand mot apoptose (programmert celledød).

En ketogen diett er det beste hjelpemiddelet vi har for å holde insulin på et så lavt nivå som mulig. Etter ca to uker på en ketogen diett vil insulinnivåene falle kraftig og forholde seg lave.

Innledende FDG-PET studier bekrefter at en ketogen diett er korrelert med et lavere glukoseopptak hos svulsten.

 

PI3K

Mutasjoner i PI3CA, som fremmer en overaktivisering av den insulin-aktiverte fosfatidylinositol-3-kinase sinalveien (PI3K), er en av de hyppigste identifiserte forandringene ved malign utvikling.

Denne aktiveringen øker insulinsensitiviteten til kreftcellene og øker deres glukoseopptak, et glukoseopptak som fremmer vekst og utvikling hos kreftcellene.

Det betyr at om du har en av disse mutasjonene, som de fleste kreftrammede har, og spiser “raske karbohydrater” (stimulerer til utskillelse av insulin), vil dette i større grad fremme vekst hos ondartede celler enn det det vil gjøre i normalt vev.

Mulig medikamentell intervensjon kan være PI3K hemmere som alpelisib og gamma-Tocotrienol, og matrine  (Sophora flavescens Ait) og I3C som fremmer en reaktivering av PTEN (hemmer av PI3K signalering). Sammen med en ketogen diett ser PI3K hemmere ut som en svært potent strategi.

 

IGF-1

Sukker og kreftUtskillelsen av insulin ledsages av et annet molekyl kalt insulinliknende vekstfaktor 1 (IGF-1), et effektormolekyl for veksthormoner som stimulerer celledifferensiering, proteinsyntesen og glukoseopptaket i en rekke vev.

IGF-1 er et naturlig forekommende hormon i menneskekroppen, og er et av kroppens sterkeste anabole hormoner.

Det meste av sirkulerende IGF-1 er produsert i leveren og er regulert av hormonelle og ernæringsmessige faktorer. Melk fra pattedyr og en høyglykemisk diett har i en rekke studier vist seg å kunne heve nivået av sirkulerende IGF-1, og vil slik stimulerer til vekst i alle kroppens celler (også de ondartede).

Spesielt ved tilfeller av bryst-, prostata- og tykktarmkreft har IGF-1 vist seg som en mulig vekstfaktor, men IGF-1 vil trolig også kunne trigge utvikling og progresjon hos kreftceller med annen opprinnelse.

 

Sukker omgjøres til laktat

I prosessen med å omgjøre sukkeret til energi omgjør de glykolytiske kreftcellene sukkeret til laktat, som skilles ut og syrliggjør miljøet rundt tumoren. Laktatet vil og bli tatt opp igjen av kreftcellene via transportøren MCT1, for så å bli konvertert til pyruvat og energi. Laktat som ender opp i blodbanen blir konvertert tilbake til glukose av leveren, noe som igjen gir et forhøyet blodsukker.

Glykolytiske/anaerobe celler produserer 60 ganger mer laktat enn normale celler, og konsentrasjonen av laktat rundt en svulst er omtrent 40 ganger høyere enn i normalt vev. Dette er noe vi vet hemmer immunfunksjoner (T-celler, NK-celler og makrofager), fremmer vekst og spredning (gjennom blant annet økt uttrykk av VEGF) og hemmer effekten til kjemoterapier som er svakt basiske.

Denne prosessen søker vi å utnytte i kreftcellene disfavør i en restriktiv kreftdiett med synergister.

Det er viktig for kreftcellene å kvitte seg med laktat for ikke å forgifte seg selv – anaerobe kreftceller tenderer til cellulær acidose, noe som fremmer programmert celledød. For å unngå dette transporterer kreftcellen laktatet ut av cellen ved hjelp av transportøren MCT4. Dette er en transportør som vi kan søke å hemme ved hjelp av hjelpemidler som quercetin, diclofenac, simvastatin og syrosingopine, som alle hemmer kreftcellenes evne til å skille ut laktat.

 

Vi kan søke å utnytte laktat ytterligere i behandlingsøyemed

Ved å øke syrenivået i blodet hemmer man tumorens evne til å skille ut syre gjennom blodårene, noe som videre fører til at PH-nivået i tumoren senkes dramatisk. Den lokale syrekonsentrasjonen kan da gå over toleransegrensen til kreftcellene, og fremme celledød.

Syrenivået i blodet kan blant annet økes ved hjelp av høyintensitiv anaerob trening: Intervalltrening med svært høy intensitet kan derfor trolig hemme kreftcellenes metabolisme (glykolysen) ved at treningen gir en midlertidig økning av laktat i kroppen.

Høyintensitiv anaerob trening flere ganger i uken over flere måneder ser derfor ut til å kunne være en lovende strategi som kan være med på å sette press på kreftcellene for kreftpasienter som er i stand til å gjennomføre treningen.

 

Oppsummering

Kort sagt får sukker vevet til å vokse raskere. Dessuten har insulin og IGF-1 den egenskapen at de promoterer betennelser, som stimulerer til celledeling, så en kan si at de vil virke som gjødsel for en tumor.

Viten sier oss altså at et kronisk høyt blodsukker vil stimulere til vekst hos kreftcellene, og at det i lengden vil kunne føre til spredning av kreftceller.

Ved siden av en lavglykemisk diett anbefales det ved langtkommet kreftsykdom ofte å benytte kombinasjoner av medikamenter og kosttilskudd som:

  • Hemmer glykolysen – 2-deoxyglucose (2DG)
  • Hemmer glukoneogenesen – Metformin, berberine
  • Hemmer SGLT2 – Canagliflozin
  • Hemmer strømmen av pyruvate til mitokondriene – DCA
  • Hemmer glukoneogenesen – Sulforafane
  • Hemmer IGF-1 medierte biologiske effekter – Metformin

 

Synergister

  • Immunterapi

 

Tilbake til artikkel: Kosthold ved kreft

 


 

Kilder

  1. Glucose feeds the TCA cycle via circulating lactate. Nature 551, 115–118 (2017).
  2. Lactate Metabolism in Human Lung Tumors, VOLUME 171, ISSUE 2, P358-371.E9, OCTOBER 05, 2017.
  3. Dose-Ranging Effects of Canagliflozin, a Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitor, as Add-On to Metformin in Subjects With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2012 Jun; 35(6): 1232–1238.
  4. The diabetes medication Canagliflozin reduces cancer cell proliferation by inhibiting mitochondrial complex-I supported respiration. Mol Metab. 2016 Aug 26;5(10):1048-1056
  5. Cancer and Exercise: Warburg Hypothesis, Tumour Metabolism and High-Intensity Anaerobic Exercise. Sports (Basel). 2018 Mar; 6(1): 10.
  6. https://www.researchgate.net/project/Triple-edged-approach-targeting-cancer-acidity
  7. Follow-up of water-only fasting and an exclusively plant food diet in the management of stage IIIa, low-grade follicular lymphoma FREE. BMJ Case Rep. 2018 Aug 9;2018. pii: bcr-2018-225520
  8. Restricting carbohydrates to fight head and neck cancer—is this realistic? Cancer Biol Med. 2014 Sep; 11(3): 145–161.
  9. Restricting Glycolysis Preserves T Cell Effector Functions and Augments Checkpoint Therapy. Cell Reports, Volume 29, Issue 1, 1 October 2019, Pages 135-150.e9
  10. Genetic Disruption of Lactate/H+ Symporters (MCTs) and Their Subunit CD147/BASIGIN Sensitizes Glycolytic Tumor Cells to Phenformin. Cancer Reaserch. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-2260 Published January 2015
  11. Lactic acidosis switches cancer cells from aerobic glycolysis back to dominant oxidative phosphorylation. Oncotarget. 2016 Jun 28;7(26):40621-40629. doi: 10.18632/oncotarget.9746.
  12. Lactate: mirror and motor of tumor malignancy. Semin Radiat Oncol. 2004 Jul;14(3):267-74.
  13. The Circle of Lactate: How cancer cells can reuse their own waste
  14. Dual Inhibition of the Lactate Transporters MCT1 and MCT4 Is Synthetic Lethal with Metformin due to NAD+ Depletion in Cancer Cells. Cell Rep. 2018 Dec 11; 25(11): 3047–3058.e4.
  15. Targeting lactate metabolism for cancer therapeutics. J Clin Invest. 2013 Sep 3; 123(9): 3685–3692.
  16. Targeting Cancer Metabolism: Dietary and Pharmacologic Interventions. Cancer Discov; 6(12); 1315–33.
  17. The low-affinity monocarboxylate transporter MCT4 is adapted to the export of lactate in highly glycolytic cells. Biochem J. 2000; 350: 219-227
  18. Quercetin, an inhibitor of lactate transport and a hyperthermic sensitizer of HeLa cells. Cancer Res. 1984 Jan;44(1):102-6
  19. Cellular acidification as a new approach to cancer treatment and to the understanding and therapeutics of neurodegenerative diseases. Seminars in Cancer Biology. Volume 43, April 2017, Pages 157-179
  20. Experimental and human cancer, PH, and spontaneous regression. By S. Harguinday and M. Gillies
  21. Lactate in the Regulation of Tumor Microenvironment and Therapeutic Approaches. Front Oncol, 9, 1143, 2019 Nov 1, eCollection 2019
  22. Is there a role for carbohydrate restriction in the treatment and prevention of cancer? Nutr Metab (Lond). 2011; 8: 75. Published online 2011 Oct 26.
  23. High-fructose corn syrup enhances intestinal tumor growth in mice. Science 22 Mar 2019: Vol. 363, Issue 6433, pp. 1345-1349
  24. Sugar, Uric Acid, and the Etiology of Diabetes and Obesity. Diabetes. 2013 Oct; 62(10): 3307–3315.
  25. Metformin prevents aggressive ovarian cancer growth driven by high-energy diet: similarity with calorie restriction. Oncotarget. 2015 May 10;6(13):10908-23. Thus metformin can closely mimic CR’s tumor suppressing effects by inducing similar metabolic changes, providing further evidence of its potential not only as a therapeutic drug but also as a preventive agent.
  26. Efficacy of Berberine in Patients with Type 2 Diabetes. Metabolism. 2008 May; 57(5): 712–717. Fasting plasma insulin and HOMA-IR were reduced by 28.1% and 44.7% (P<0.001), respectively. Total cholesterol and low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) were decreased significantly as well.
  27. Suppression of insulin feedback enhances the efficacy of PI3K inhibitors. Nature. 2018 Aug;560(7719):499-503.
  28. Reactivation of PTEN tumor suppressor for cancer treatment through inhibition of a MYC-WWP1 inhibitory pathway. Science 17 May 2019: Vol. 364, Issue 6441, eaau0159
  29. The role of insulin-like growth factor I and its receptor in cell growth, transformation, apoptosis, and chemoresistance in solid tumors. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, April 1999, Volume 125, Issue 3–4, pp 166–173
  30. Targeting insulin inhibition as a metabolic therapy in advanced cancer: A pilot safety and feasibility dietary trial in 10 patients. Nutrition. Volume 28, Issue 10, October 2012, Pages 1028-1035
  31. Metformin blocks the stimulative effect of a high-energy diet on colon carcinoma growth in vivo and is associated with reduced expression of fatty acid synthase. Endocr Relat Cancer. 2010;17(2):351-60.
  32. Targeting insulin inhibition as a metabolic therapy in advanced cancer: a pilot safety and feasibility dietary trial in 10 patients. Nutrition. 2012 Oct;28(10):1028-35.
  33. Effects of a ketogenic diet on tumor metabolism and nutritional status in pediatric oncology patients: two case reports. J Am Coll Nutr 1995;14:202-208
  34. Elevated insulin and insulin resistance are associated with the advanced pathological stage of prostate cancer in korean population. J Korean Med Sci. 2012 Sep;27(9):1079-84. Epub 2012 Aug 22. The patients in highest tertile of insulin had a more than 5.6 fold risk of locally advanced stage than those in the lowest tertile (OR = 5.62, 95% CI = 1.88-16.83, P = 0.002). Moreover, the patients in the highest tertile HOMA-IR group was associated with an increased risk of locally advanced stage than the lowest tertile group (OR = 3.10, 95% CI = 1.07-8.99, P = 0.037). These results suggest that elevated insulin and insulin resistance are associated with the advanced pathological stage of prostate cancer in Korean patients.
  35. Congenital IGF1 deficiency tends to confer protection against post-natal development of malignancies. Eur J Endocrinol. 2011 Apr;164(4):485-9. Epub 2011 Feb 3. Our findings bear heavily on the relationship between GH/IGF1 and cancer. Homozygous patients with congenital IGF1 deficiency and insensitivity to GH such as LS seem protected from future cancer development, even if treated by IGF1. Patients with congenital IGHD also seem protected.
  36. Short-term effects of replacing milk with cola beverages on insulin-like growth factor-I and insulin-glucose metabolism: a 10 d interventional study in young men. Br J Nutr. 2009 Oct;102(7):1047-51. Epub 2009 Sep 22. The present study demonstrates that high intake of cola over a 10 d period decreases total IGF-I compared with a high intake of milk, with no effect on glucose-insulin metabolism in adult men. It is unknown whether this is a transient phenomenon or whether it has long-term consequences.
  37. ERGO2: A prospective randomized trial of calorie restricted ketogenic diet and fasting in addition to re-irradiation for malignant glioma. International Journal of Radiation Oncology, June 30, 2020
  38. Effects of a ketogenic diet on tumor metabolism and nutritional status in pediatric oncology patients: two case reports. J Am Coll Nutr. 1995 Apr;14(2):202-8.
  39. Growth Hormone Receptor Deficiency Is Associated with a Major Reduction in Pro-Aging Signaling, Cancer, and Diabetes in Humans. Science Translational Medicine 16 Feb 2011: Vol. 3, Issue 70, pp. 70ra13
  40. Insulin-like Growth Factor-I Concentration and Risk of Prostate Cancer: Results from the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2012 Sep;21(9):1531-41. Epub 2012 Jul 3. CONCLUSION: In this European population, high circulating IGF-I concentration is positively associated with risk for prostate cancer over the short and long term. Impact: As IGF-I is the only potentially modifiable risk factor so far identified, research into the effects of reducing circulating IGF-I levels on subsequent prostate cancer risk is warranted.
  41. Dietary glycemic load and cancer recurrence and survival in patients with stage III colon cancer: findings from CALGB 89803. J Natl Cancer Inst. 2012 Nov 21;104(22):1702-11
  42. Frequent ice cream consumption is associated with reduced striatal response to receipt of an ice cream–based milkshake. The American Journal of Clinical Nutrition, Volume 95, Issue 4, 1 April 2012, Pages 810–817.
  43. The association between diet and serum concentrations of IGF-I, IGFBP-1, IGFBP-2, and IGFBP-3 in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009 May;18(5):1333-40. The results from this large cross-sectional analysis show that either the intake of dairy protein or calcium is an important dietary determinant of IGF-I and IGFBP-2 concentrations; however, we suggest that it is more likely to be protein from dairy products.
  44. Minireview: IGF, Insulin, and Cancer. Endocrinology. 2011 May 3. [Epub ahead of print] In this minireview, we discuss some of the recent in vitro, animal, and clinical studies that have elaborated our understanding of the influence of IGF and insulin on tumorigenesis. These studies have shed more light on the interaction between insulin and IGF signaling in cancer cells. They have made possible the development of novel targeted therapies and highlighted some of the potential future directions for research and therapeutics. 

En ketogen kreftdiett

En ketogen kreftdiett

En ketogen kreftdiett er en diett der man inntar svært små mengder karbohydrater, og baserer næringsinntaket i stor grad på fett og begrensede mengder proteiner. Sammen med kosttilskudd og medikamenter som hemmer kreftcellenes energimetabolisme, så har man her en tilnærming som kan greie å reversere og kontrollere de fleste kreftformer.

Kreftceller har grunnet sin endrede metabolisme problemer med å benytte seg av fett til energiproduksjon, mens de normale cellene i kroppen ofte foretrekker fett som energikilde. En forsøker derfor å minimere inntaket av karbohydrater (glukose) som både direkte og indirekte fremmer vekst hos kreftcellene, mens en forsøker å gi de normale cellene nok næring i form av sunt fett og (begrensede mengder) proteiner. Ved å gjøre dette bringer en kroppen i en ny metabolsk tilstand der de normale cellene blir sunnere og kreftcellene blir svakere.

Som for eksempel sett i dette tilfelle, der periodisk faste og en ketogen diett, sammen med medisiner rettet mot å kontrollere myastenisymptomer, fremmer en fullstendige tilbakegang av metastatisk thymom.

 

En alternativ energikilde kalt ketoner

I mangel på inntak av karbohydrater dannes en alternativ energikilde kalt ketoner: Ketoner er energimetabolitter som produseres naturlig i kroppen under fysiologiske forhold som sult, faste, langvarig trening eller under en ketogen diett. Ketonlegemene dannes i fra acetyl-Coa under nedbrytning av fettsyrer i leveren, og er en viktig del av organismens metabolisme, der de fungerer som et backup-energisystem i de tilfeller blodsukkeret faller ved faste eller karbohydratrestriksjon.

Ketonlegemer har og vist seg å kunne hemme vekst og til og med være giftig for kreftcellene.

 

Normale celler kan benytte ketoner til energiproduksjon

De normale cellene i kroppen kan benytte ketoner til energiproduksjon, mens kreftceller grunnet dysfunksjonelle mitokondrier i liten grad har evne til å nyttiggjøre seg av disse, og man kan på denne måten sette kreftcellene under metabolsk stress. Dette gjør det uproblematisk å følge en diett som nesten ikke inneholder karbohydrater, så lenge noe proteiner og nok sunt fett blir konsumert. Til og med hjernen som normalt er helt avhengig av en kontinuerlig tilførsel av glukose kan gå over til å benytte ketoner som kilde til energi.

Ketogen diett ved hjernekreftCellene som utgjør hjernen er normalt avhengig av glukose for energi, så en ser typisk at kreftceller med opprinnelse i hjernen blir spesielt hardt rammet av å minimere inntaket av karbohydrater. 

En ketogen diett senker de fastende insulinnivåene som igjen reduserer PI3K signalering, som er en av de viktigste intracellulære signalveiene som regulerer cellevekst. Insulinsensitive krefttyper som livmorhalskreft og eggstokkreft forventes av den grunn å være mest responsive på en ketogen kreftdiett. 

Ved lavgradige lite differensierte tumorer som i mindre grad skiller seg i fra normalt vev forventes ikke en ketogen diett å fremme særlig respons.

En ketogen diett er i dag et veldokumentert alternativ for barn med epilepsi, og en lovende behandling for sykdommer og tilstander som kreft, IBS, astma, ALS, epilepsi, diabetes og generelt tilstander som fremmes av inflammasjon.

 

Les også: Sukkerets rolle i kreftutviklingen

 

Praktisk gjennomføring

En ketogen diett er en krevende diett å gjennomføre, men lærer man seg det grunnleggende, og ser det som overkommelig å spore antall gram protein, karbohydrater og fett måltidene består av, spise “ketomat”, og måle blodsukkeret og ketonene, ja, så tenker man ikke så mye på at man er på diett, så fort rutinene er etablert.

En ideell start på dietten vil være en vannfaste på 2-3 dager – dette anbefales for alle som har en generelt god helsetilstand og som ikke har spist et kosthold med mye raske karbohydrater før diagnosen. Etter vannfasten begynner man på en ketogen diett der man konsumerer <12-50 gram (anbefalingene varierer) karbohydrater om dagen, og spiser mat som hjelper en å holde blodsukkeret lavt og som fremmer dannelsen av ketonlegemer. Lett til moderat mosjon hver dag vil og være gunstig for å holde blodsukkeret nede. De normale cellene i kroppen vil da begynne å forbrenne fettsyrer og ketoner, og den viktigste energiforsyning er da ikke lenger glukose.

Under dietten spiser man for det meste fett, små mengder proteiner og er særdeles restriktiv med inntak av karbohydrater (65-90% fett, 10-30% protein, 8-10% karbohydrat). Dette skaper en tilstand der ketonlegemer blir benyttet som energi istedenfor glukose, og etter hvert som blodsukkeret og insulinnivået (til en femtedel av normalnivået) minker og ketonlegemene blir flere, hemmes kreftcellene sin tilgang på næring, og de kan da få problemer med å vokse og utvikle seg.

For at dietten skal ha virkning må en holde blodsukkeret under 55-65 milligram per desiliter (3-3,5 mmol/L) og beta-OHB mellom 4-7 mmol/L. Dette måles typisk ved hjelp av en blodsukkermåler før frokost, to timer etter lunsj og ved middagstid.

For å se om du er i ketose bør du måle nivået av ketoner i blodet. Mengde ketoner i blodet bør optimalt ligge mellom 1-3 mmol/L.

 

Mål om du er i ketose

 

Tilpasningsfasen

Det kan ta noen uker for de metabolske prosessene å tilpasse seg til å forbrenne fett og bruke ketonlegemer som primærbrensel. Under denne transesjonsfasen vil man kunne oppleve ubehag (“keto flu”) de første dagene eller ukene, og for de som har levd på en høykarbodiett kan det være en ide å ta tilpasningen gradvis for å minimere ubehagene.

Når kroppen er tilpasset vil man typisk føle seg vel og kjenner at kroppen fungere bra, og en anbefaling er at man først på dette stadiet går videre med å benytte (aggressiv) medikamentell intervensjon med det formål å ytterligere hemme kreftcellene.

 

“Keto flu”

I sammenheng med at kroppen tilpasser seg et lavt inntak av karbohydrater vil den de første ukene skille ut mye vann, natrium og kalium. Dette betyr at man i løpet av den første uken++ kan oppleve elektrolyttforstyrrelser og dehydrering, noe som kan gi mangel på energi, hodepine, svimmelhet, kramper, forstoppelse – symptomer som i litteraturen blir benevnt som “keto flu”.

Dette er midlertidige symptomer som forsvinner så fort kroppen har tilpasset seg til å bruke fett som kilde til energi.

For å motvirke disse symptomene bør man etterstrebe å spise mat (spinat, avokado, nøtter) som er rik på elektrolytter og være påpasselig med å få i seg nok væske. Det anbefales og ofte at man tar tilskudd av natrium (bordsalt) og magnesium, og til en viss grad kalium  (reddik, pistasjnøtter, avokado) i tilpasningfasen. Dette vil motvirke en elektrolyttubalanse og ofte gjøre at man kan tilpasse seg dietten uten større ubehag.

 

Typiske matvarer på en ketogen diett (karbohydrater pr 100g)

avokado (1.90g) | smør fra gressbeitende kyr | kakaosmør | 2 ss mandelsmør (4g)| olivenolje | avokadoolje| macadamiaolje | kokosnøttolje | roe | ghee | bok choy (1.18g)| asparges (1.80g) | selleri (2g)| spinat (1g)| brokkoli (4g)| grønnkål | blomkål (2.97g)| kålrabi (4g)| rosenkål (5g)|reddik (3g) | chilli (1g) | okra (3g)| neper | agurk (3.2)| squash (3g)| grønne bønner (7g) | sopp | oliven | tomat (2.5g)| bringebær (4.5g) | mandler (4g) | valnøtter (5g)| macadamia (4.6g) | gresskarkjernefrø | 1 kopp alfalfaspirer (4g)| hvitløk | koriander | oregano | basilikum | løvetann | persille | ost | TOFU (2g) | kjøtt (0g)| ett egg (0.5g)

 

For oppskrifter: www.dietdoctor.com

 

Dette er en restriktiv form for diett der en bør innta rundt 1500 kalorier daglig, men metabolismen vil variere i fra person til person, og en må av den grunn selv eksperimentere for å finne den mengden kalorier en kan ligge på for å stabilisere eller reversere sykdomsforløpet – noen vil måtte benytte en veldig restriktiv diett, mens andre kan oppnå gode resultater uten restriksjon. Før man begynner med en kalorirestriksjon bør man trolig vente til at kroppen er tilvennet til å forbrenne fett.

Et væskeinntak på 2-3 liter i døgnet og tilskudd av fiskeolje, linfrøolje, GLA og kokosnøttolje (MCT, medium-chain-triglyserider), ketone ester, beta-hydroxybutrate, spirulina, salter og vitaminer og mineraler (hvis man spiser lite grønnsaker) anbefales under denne dietten.

Legemidlene 2-deoxyglucose (2DG) som hemmer glykolysen, metformin og berberine som hemmer glukoneogenesen, og phenylbutyrate, EGCG og chloroquine som hemmer opptaket av glutamine er medikamentelle alternativer som bør vurderes ved valg av en ketogen diett. 2DG og metformin har og virkning mot stamceller, noe som er viktig for en vedvarende kontroll av sykdomsforløpet.

 

Typiske faktorer som kan hindre kontroll av blodsukkernivået:

  • Mentalt stress
  • Dehydrering
  • For stort inntak av proteiner
  • Et for lavt kaloriinntak
  • Lavt stoffskifte
  • Koffein
  • Steroider

 

Øvrige synergister

  • 3-bromopyruvate (3-BP)
  • DCA
  • Methylglyoxal
  • DON, 6-diazo-5-oxo-L-norleucine + EGCG (hemmer glutamine metabolismen)
  • HBO + sanguinarine + artemisinin + IVC (senke glutation i kreftcellene og fremme ROS)
  • PI3K hemmere
    • gamma-Tocotrienol
    • alpelisib
  • Somatostatin + α og β-blokkere (phentolamine & propranolol)
  • Metformin + syrosingopine

Behandlingsstrategier som kan fungere i synergi med en ketogen diett vil være metoder som kan hemme glutamine, glukose, oksidativ fosforylering og glykolysen, og det gjerne sammen med bruk av glukose-analoger.

Å stenge av metabolismen til kreftcellene kan alene gi en dramatisk behandlingsrespons (tumor lysis syndrome), og det anbefales av den grunn å gå varsomt frem når en benytter ulike kombinasjoner av medikamenter og kosttilskudd for å hemme kreftcellene.

 

Bivirkninger og kontraindikasjoner

  • Et høyt inntak av mettet fett kan føre til høye kolesterolnivåer.
    • Krefttyper (f.eks. prostata- og brystkreft) som i stor grad påvirkes av hormoner kan trolig stimuleres av en ketogen diett.
  • Hvis man får høye nivåer av triglyserider og LDL ved inntak av mye mettet fett, bør man bytte ut noe av det mettede fettet med enumettet fett, eller minimere inntaket av mettet fett noen dager i løpet av uken. Noen må ned under 25 g dagen for å se normale nivåer av triglyserider og LDL. Typisk vil man se en økning av LDL de tre første månedene av dietten før nivåene igjen normaliserer seg.
  • Dietten bør trolig ikke benyttes ved leukemi, da en har sett at en ketogen diett kan fremme vekst i musemodeller.
  • For lite proteiner kan føre til muskelsvinn.
  • Ikke alle er ut til å ha en genprofil som gjør at de responderer særlig godt på dietten.
    • SGLT-2 hemmere (Canagliflozin) kan benyttes som en erstatning for dietten, men trolig ikke sammen med dietten.
  • Lave insulinnivåer kan senke ativiteten til skjoldbruskkjertelen ved å øke rT3, noe som kan senke kroppstemperaturen og gjøre at man kjenner seg kald. Dette kan motvirkes ved å ha en lengre tilpassningsfase, spise flere kalorier hver 3-4 dag og få i seg nok jod og selen.
  • Vitamin D frigjøres i fra fettvevet ved en ketogen diett, tilskudd vitamin D kan derfor gjøre mer skade enn nytte under dietten.

A total of 55 patients participated in the study, and data from 37 patients administered the ketogenic diet for three months were analyzed. No severe adverse events associated with the diet were observed.” Nutrients 2020, 12(5), 1473

 

Anbefalt lesning

Kreft som en metabolsk sykdom

Thomas Seyfried presenterer her kreft som en mitokondriell metabolsk sykdom som kan kontrolleres ved hjelp av en ketogen diett.

 

Nutritional Ketosis and Ketogenic Diets (Part 1-4)

Dr. Stephen Phinney tar her for seg vitenskapen bak ernæringsmessig ketose

 

 

Tilbake til artikkel: Kosthold ved kreft

 


Kilder

  1. Targeting insulin inhibition as a metabolic therapy in advanced cancer: a pilot safety and feasibility dietary trial in 10 patients. Nutrition. 2012 Oct;28(10):1028-35. doi: 10.1016/j.nut.2012.05.001. Epub 2012 Jul 26. CONCLUSION: The extent of ketosis, but not calorie deficit or weight loss, correlated with stable disease or partial remission.
  2. Role of glucose and ketone bodies in the metabolic control of experimental brain cancer. Br J Cancer. 2003 Oct 6;89(7):1375-82.
  3. Targeting the Warburg effect for cancer treatment: Ketogenic diets for management of glioma. Seminars in Cancer Biology. Volume 56, June 2019, Pages 135-148
  4. Effects of a ketogenic diet on the quality of life in 16 patients with advanced cancer: A pilot trial. Nutr Metab (Lond). 2011 Jul 27;8(1):54. doi: 10.1186/1743-7075-8-54. CONCLUSIONS: These pilot data suggest that a KD is suitable for even advanced cancer patients. It has no severe side effects and might improve aspects of quality of life and blood parameters in some patients with advanced metastatic tumors.
  5. Management of Glioblastoma Multiforme in a Patient Treated With Ketogenic Metabolic Therapy and Modified Standard of Care: A 24-Month Follow-Up. Front Nutr. 2018 Mar 29;5:20.
  6. Effects of a ketogenic diet on tumor metabolism and nutritional status in pediatric oncology patients: two case reportsJ Am Coll Nutr. 1995 Apr;14(2):202-8.. One patient exhibited significant clinical improvements in mood and new skill development during the study. She continued the ketogenic diet for an additional twelve months, remaining free of disease progression.
  7. Targeting energy metabolism in brain cancer through calorie restriction and the ketogenic diet. J Cancer Res Ther. 2009 Sep;5 Suppl 1:S7-15. We propose a different approach to brain cancer management that exploits the metabolic flexibility of normal cells at the expense of the genetically defective and less metabolically flexible tumor cells. This approach to brain cancer management is supported from recent studies in orthotopic mouse brain tumor models and in human pediatric astrocytoma treated with calorie restriction and the ketogenic diet. Issues of implementation and use protocols are discussed. 
  8. The Ketogenic Diet: Uses in Epilepsy and Other Neurologic Illnesses. Curr Treat Options Neurol. 2008 November; 10(6): 410–419. The ketogenic diet may have a role in treating disorders of cellular proliferation, especially cancer. Just as chemotherapy selectively targets tumors based on differences in the way they divide compared with normal cells, investigators have proposed targeting tumors on the basis of differences in their metabolism.
  9. Metabolic management of glioblastoma multiforme using standard therapy together with a restricted ketogenic diet: Case Report. Nutr Metab (Lond). 2010 Apr 22;7:33. This is the first report of confirmed GBM treated with standard therapy together with a restricted ketogenic diet. As rapid regression of GBM is rare in older patients following incomplete surgical resection and standard therapy alone, the response observed in this case could result in part from the action of the calorie restricted ketogenic diet. Further studies are needed to evaluate the efficacy of restricted ketogenic diets, administered alone or together with standard treatment, as a therapy for GBM and possibly other malignant brain tumors.
  10. Feasibility study of metabolically supported chemotherapy with weekly carboplatin/paclitaxel combined with ketogenic diet, hyperthermia and hyperbaric oxygen therapy in metastatic non-small cell lung cancer. Int J Hyperthermia. (2019) 36:446–55.
  11. Starvation of Cancer via Induced Ketogenesis and Severe Hypoglycemia. Neoplasms are highly dependent on glucose as their substrate for energy production and are generally not able to catabolize other fuel sources such as ketones and fatty acids. Thus, removing access to glucose has the potential to starve cancer cells and induce apoptosis.
  12. Efficacy of metabolically supported chemotherapy combined with ketogenic diet, hyperthermia, and hyperbaric oxygen therapy for stage IV triple-negative breast cancer. Cureus. (2017) 9:e1445.
  13. The development of tumours under a ketogenic diet in association with the novel tumour marker TKTL1: A case series in general practice.Oncol Lett. 2016 Jan; 11(1): 584–592. In conclusion, the results from the present case series in general practice suggest that it may be beneficial to advise tumour patients to adopt a ketogenic diet, and that those who adhere to it may have positive results from this type of diet.
  14. Targeting glucose metabolism in cancer: new class of agents for loco-regional and systemic therapy of liver cancer and beyond?Hepat Oncol. 2016 January 1; 3(1): 19–28. Particularly, antiglycolytic drugs that exploit the hyperglycolytic cancer cell metabolism – also known as the ‘Warburg effect’ – have emerged as promising therapeutic options.
  15. Modified ketogenic diet in lymphoma: A case series in the Veteran Affairs Pittsburgh Healthcare System. Journal of clinical oncology
  16. Clinical effects of one year of chemotherapy with a modified medium-chain triglyceride ketogenic diet on the recurrence of stage IV colon cancer. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr e15709)
  17. Ketogenic diet in cancer therapy. Aging (Albany NY). 2018 Feb 11;10(2):164-165.
  18. Favorable Effects of a Ketogenic Diet on Physical Function, Perceived Energy, and Food Cravings in Women with Ovarian or Endometrial Cancer: A Randomized, Controlled Trial. Nutrients. 2018 Aug 30;10(9).
  19. Press-pulse: a novel therapeutic strategy for the metabolic management of cancer. Nutr Metab (Lond). 2017 Feb 23;14:19
  20. Effects of a ketogenic diet on tumor metabolism and nutritional status in pediatric oncology patients: two case reports. J Am Coll Nutr. 1995 Apr;14(2):202-8.
  21. A hypothetical method for controlling highly glycolytic cancers and metastases. Med Hypotheses. 2018 Sep;118:19-25. doi: 10.1016/j.mehy.2018.06.014. Epub 2018 Jun 18.
  22. Anticancer Effects of γ-Tocotrienol Are Associated with a Suppression in Aerobic Glycolysis. J-Stage 2015 Volume 38 Issue 9 Pages 1352-1360
  23. Suppression of insulin feedback enhances the efficacy of PI3K inhibitors. Nature. 2018 Aug;560(7719):499-503.
  24. Therapeutic benefit of combining calorie-restricted ketogenic diet and glutamine targeting in late-stage experimental glioblastoma. Nature, Communications Biology 2, Article number: 200 (2019)
  25. On the Origin of ATP Synthesis in Cancer. iScience | VOLUME 23, ISSUE 11, 101761, NOVEMBER 20, 2020
  26. Starvation of cancer via induced ketogenesis and severe hypoglycemia. Med Hypotheses. 2015 Mar;84(3):162-8
  27. A hypothetical method for controlling highly glycolytic cancers and metastases. Med Hypotheses. 2018 Sep;118:19-25.
  28. 10 patients, 10 years – Long term follow-up of cardiovascular risk factors in Glut1 deficiency treated with ketogenic diet therapies: A prospective, multicenter case series. Clin Nutr. 2018 Dec;37(6 Pt A):2246-2251.
  29. Dual Inhibition of the Lactate Transporters MCT1 and MCT4 Is Synthetic Lethal with Metformin due to NAD Depletion in Cancer Cells. Cell Reports, 2018; 25 (11): 3047
  30. The Positive Effect of Skd Plus Iot and Hbo2t In The Treatment Of Cancer [Introducing Sorush Cancer Treatment Protocol (Sctp)]
  31. Effect of a ketogenic diet on the clear cell renal cell carcinoma cell growth. European Urology Supplements 17(2):e57-e59 · March 2018
  32. We’re Not “DON” Yet: Optimal Dosing and Prodrug Delivery of 6-Diazo-5-oxo-L-norleucine. Mol Cancer Ther. September 2018 Volume 17, Issue 9
  33. 38-month long progression-free and symptom-free survival of a patient with recurrent glioblastoma multiforme: A case report of the Paleolithic Ketogenic Diet (PKD) used as a stand-alone treatment after failed standard oncotherapy. International Center for Medical Nutritional Intervention – Paleomedicina Hungary Ltd., Budapest, Hungary
  34. Consideration of Ketogenic Metabolic Therapy as a Complementary or Alternative Approach for Managing Breast Cancer. Front. Nutr., 11 March 2020
  35. Promising Effect of a New Ketogenic Diet Regimen in Patients with Advanced Cancer. Nutrients 2020, 12(5), 1473